“破山中贼易，破心中贼难”，如果把这个句式放到癌症治疗当中，那大概就是“治疗原发灶易，收拾转移灶难”，而主要位于大脑的中枢神经系统（CNS）转移灶，治疗起来更是难上加难。 大脑小脑之类的关键部位，有多么牵一发而动全身，相信也不用奇点糕多说，所以对CNS转移灶的治疗，要的就是高效、精准和安全可控。但即使是以这些优势著称的靶向治疗药物，有不少到了CNS转移灶面前也败下阵来。 好在长江后浪推前浪，近年来涌现的靶向治疗药物中，有不少入脑杀敌的能力就相当强，比如能够靶向ROS1、NTRK两大罕见突变的新靶向药Entrectinib（暂定中文名为“恩曲替尼”，尚未在国内获批上市）。而国家最新政策的支持，有望让亟待新药解救的国内患者，提早用上这款创新药物。 很多大家熟悉的实体肿瘤，比如乳腺癌、肺癌这两大新发数分列全球第一和第二的癌症，都有着较强的脑转移倾向，尤其是中国癌症杀手第一名——非小细胞肺癌（NSCLC）就占全部CNS转移的40-50%。 数据显示5-10%的NSCLC患者，确诊时就有CNS转移[1]，而在有EGFR/ALK等驱动基因突变的患者中，CNS转移可能更“变本加厉”，研究报告的CNS转移发生率高达25-40%[2]。 ROS1重排、NTRK融合等罕见突变患者，发生CNS转移的比例也不低，例如ROS1重排患者确诊时的CNS转移率就有20-40%[1]。这些患者预后较差，且CNS转移灶导致症状也严重影响生活质量，所以亟需高效、安全性好的治疗新选择[2]。 CNS转移灶的治疗，可不会像扎个针这么简单 对CNS转移灶的治疗，当然不能轻易开颅动刀，所以过去主要得靠放疗或药物治疗，但传统的全脑放疗不够精准，“杀敌一千自损八百”，副作用可能会带来更大的负面影响。 而很多靶向药物在设计时，也没有专门考虑对CNS转移灶的控制或治疗，早期的靶向药在颅内的疗效并不理想。说一道血脑屏障难倒无数靶向药，还真不是夸张。 以克唑替尼的治疗为例，一项纳入19例ROS1重排患者的分析显示，47%患者（9例）的首个和唯一疾病进展部位是中枢神经系统；而另一项对39例ROS1重排患者的分析显示，克唑替尼治疗5年内，患者中有34%新发了脑转移[2-3]。 因此靶向治疗中的后来者，就要设法避免重蹈早期药物的覆辙。恩曲替尼这个多靶点、泛瘤种的靶向药新星，从临床前的早期评估到临床研究设计，都把治疗CNS转移灶视为重点，也是非常独树一帜的。 拔剑出鞘，指向CNS转移灶 经过高通量筛选和结构改造诞生的恩曲替尼，最初被定位为ALK突变抑制剂，但ALK突变其实也是一种重排/融合突变，它在结构上与同属受体酪氨酸激酶（RTK）的ROS1、肌球蛋白受体激酶（TRK）家族中的TRKA都有很多相似之处。 因此研发者们进行的相应临床前研究显示，恩曲替尼对ROS1、TRKA/TRKB/TRKC都有很强的抑制作用，而TRK家族蛋白就是由发生融合的NTRK突变编码的，所以恩曲替尼就有了靶向ROS1重排、NTRK融合两大罕见靶点的治疗价值。 恩曲替尼对ROS-1、TRKA/B/C有较好的抑制作用 （图片来源：Journal of Medicinal Chemistry） 而基于在治疗ALK突变患者CNS转移灶时，克唑替尼等早期药物的表现不理想，研发者们还评估了恩曲替尼的入脑能力，动物实验数据显示，恩曲替尼能有效穿越血脑屏障，大脑内药物浓度能达到血浆的50%，提示较好的治疗作用[4]。 后续分析显示，与Larotrectinib（拉罗替尼）、克唑替尼等靶向ROS1或NTRK的药物相比，恩曲替尼与血脑屏障上P-糖蛋白（P-gp）的亲和力较差，是相对较弱的P-gp底物，因此不容易被P-gp外排出中枢神经系统，能维持较高的药物浓度，对CNS转移灶体现良好的抗肿瘤活性[5]。 恩曲替尼是较弱的P-gp底物 （图片来源：Neuro-Oncology） 既能靶向此前缺乏有效治疗手段的罕见突变，又能穿越血脑屏障强力打击CNS转移灶，恩曲替尼在ROS1重排、NTRK融合中的临床研究自然被寄予厚望。作为获得FDA批准的第三种“泛癌种靶向药”，恩曲替尼的表现如何呢？ 在临床前研究和分析中，恩曲替尼体现了治疗CNS转移灶的优势，因此在临床研究阶段，研究者们也进行了大胆创新——除评估恩曲替尼对原发肿瘤的疗效外，研究中还同时并行另一项评估，单独分析恩曲替尼对CNS转移灶的治疗效果。 即使癌症治疗已经进入精准治疗的大时代，这样设计研究也非常独树一帜。像前面提到的拉罗替尼、克唑替尼等靶向药物，临床研究中一般只对有CNS转移的患者进行非预设性亚组分析，一般就是简单列出数据，而不进行专门评估。 临床研究的独特设计，也反映出研发者们对恩曲替尼治疗CNS转移的信心，从目前已报告的数据来看，恩曲替尼的表现确实不负众望。 首先来说恩曲替尼对ROS1重排NSCLC的治疗，这里值得一提的是，ROS1重排在NSCLC中的检出率只有1-2%，是名副其实的罕见靶点，恩曲替尼的现有数据是对三项不同早期临床研究中，161名随访时长≥6个月患者的汇总。 纳入患者中基线能检出CNS转移的占34.8%（56例），近一半的患者接受过脑部放疗。从整体疗效来看，恩曲替尼治疗的客观缓解率（ORR）为67.1%，患者中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）都是15.7个月。恩曲替尼治疗的这些疗效数据，整体和克唑替尼都比较接近。 但在基线有CNS转移的患者中，恩曲替尼治疗的颅内ORR达到52.2%（24/46），基线CNS转移灶可测量患者的ORR为79.2%（19/24）[6]；22例基线CNS转移灶可测量的亚裔患者中，有8例达到颅内缓解[7]。而在恩曲替尼治疗期间，基线无CNS转移的105例患者中，只有3例新发了CNS转移[6]。 恩曲替尼对基线CNS转移灶可测量患者的疗效 （图片来源：Journal of Clinical Oncology） 治疗更罕见的“钻石突变”NTRK融合患者时，恩曲替尼对CNS转移灶的疗效也很好：在已纳入疗效分析集的74例NTRK融合患者中，恩曲替尼治疗整体的ORR为63.5%，而对基线有CNS转移患者的颅内ORR为50%（8/16），8例CNS转移灶基线可测量的患者中5例达到颅内缓解，其中3名亚裔患者都达到缓解[8]。 恩曲替尼对NTRK融合患者CNS转移灶的疗效 （图片来源：ESMO 2020） 与恩曲替尼相比，同样靶向NTRK融合的拉罗替尼，其临床研究中并未预设对CNS转移灶疗效的评估，仅列出了基线有脑转移、且病灶可测量患者的治疗ORR为73%[9]，但这并不等同于颅内ORR，不能直接反映药物对CNS转移灶的疗效。 总结起来，不论是对原发肿瘤还是CNS转移灶，恩曲替尼治疗ROS1重排、NTRK融合患者都有良好的疗效，尤其是研究专门设计、直接评价的较高颅内ORR，对缓解CNS转移灶导致的各种症状，改善患者长期预后和生活质量有重要意义。 同时恩曲替尼治疗的安全性也较好，有助于提高患者依从性。例如在治疗ROS1重排NSCLC患者时，恩曲替尼相关的严重不良事件（SAEs）发生率只有11%。绝大多数患者报告的治疗相关不良事件（TRAEs）仅为1-2级，大多能通过剂量调整或暂停用药解决，仅有4.3%的患者因不良事件停药[6]。 恩曲替尼目前已被纳入权威的美国NCCN临床实践指南，成为治疗ROS1重排、NTRK融合患者的“优选方案”（Preferred Regimen），虽然它尚未在国内正式上市，但一部分患者将有望提早用上这款新药。 2020年10月中办、国办发布《深圳建设中国特色社会主义先行示范区综合改革试点实施方案（2020-2025年）》，支持深圳实施综合授权改革试点；2020年11月国家市场监管总局、国家药监局、国家发展改革委等8部门印发《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》；2021年1月20日，广东省9部门发文，明确省药监局牵头组织深圳市政府和相关部门做好香港大学深圳医院使用港澳药品医疗器械试点工作。 这项创新举措为港澳同胞和大湾区内地民众提供三地趋同的医疗用药用械条件，切实提升三地居民的获得感、幸福感、安全感，而恩曲替尼就是被纳入《粤港澳大湾区药品医疗器械进口药品目录》的两款抗肿瘤创新药之一。最新政策的落地，能让一部分患者提早用上创新药，是改善患者预后、提高生活质量的良机。 不过正所谓“精准治疗、检测先行”，患者获得治疗机会的前提，是检出ROS1重排或NTRK融合，这就需要医患双方充分沟通，完善必要的的基因检测。为了在癌症面前多争取一分胜算，医生和患者就需要携起手来，多了解疾病和药物相关信息，从而获得更多的治疗选择。 参考资料： 1.Naresh G, Malik P S, Khurana S, et al. Assessment of Brain Metastasis at Diagnosis in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Prospective Observational Study From North India[J]. JCO Global Oncology, 2021, 7: 593-601. 2.Patil T, Smith D E, Bunn P A, et al. The incidence of brain metastases in stage IV ROS1-rearranged non–small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(11): 1717-1726. 3.Gainor J F, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non–small-cell lung cancer[J]. JCO precision oncology, 2017, 1: 1-13. 4.Menichincheri M, Ardini E, Magnaghi P, et al. Discovery of entrectinib: a new 3-aminoindazole as a potent anaplastic lymphoma kinase (ALK), c-ros oncogene 1 kinase (ROS1), and pan-tropomyosin receptor kinases (Pan-TRKs) inhibitor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(7): 3392-3408. 5.Fischer H, Ullah M, de la Cruz C C, et al. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein[J]. Neuro-Oncology, 2020, 22(6): 819-829. 6.Dziadziuszko R, Krebs M G, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(11): 1253-1263. 7.Tan D S W, Ahn M J, Chiu C H, et al. 299MO Efficacy and safety of entrectinib in an Asian population with NTRK fusion-positive (fp) solid tumours or ROS1-fp NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1358-S1359. 8.John T, Chiu C H, Cho B C, et al. 364O Intracranial efficacy of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumours and baseline CNS metastases[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S397-S398. 9.Hong D S, Shen L, Van Tilburg C M, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3108.CNS转移虽然多见，治疗却不够给力
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